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Jul 21, 2023

발로신 함유 단백질(VCP): 신경퇴행성 질환의 개시자, 변형자 및 잠재적인 약물 표적

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 52(2023) 이 기사 인용 753 액세스 14 Altmetric Metrics 세부 정보 AAA+ ATPase 발로신 함유 단백질(VCP)은 세포 및

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 52(2023) 이 기사 인용

753 액세스

14 알트메트릭

측정항목 세부정보

AAA+ ATPase 발로신 함유 단백질(VCP)은 세포 및 기관 항상성, 특히 신경계 세포에 필수적입니다. 대규모 네트워크의 일부로서 VCP는 정상, 스트레스 및 질병 조건에서 단백질 항상성을 보장하기 위해 많은 보조 인자와 협력합니다. 많은 돌연변이가 인간 건강에 대한 VCP의 중요성을 밝혀냈습니다. 특히 VCP는 단백질 응집체의 분해와 기능 장애가 있는 소기관의 제거를 촉진합니다. 이는 뇌와 신경계의 다른 부분의 기능 장애를 예방하는 데 중요한 사건입니다. 이 아이디어에 따라 VCP 돌연변이는 신경퇴행 및 기타 질병의 발병 및 진행과 관련이 있습니다. VCP 돌연변이를 뚜렷한 뇌 병리와 연결하는 복잡한 분자 메커니즘은 계속해서 밝혀지고 있습니다. 새로운 증거는 VCP가 여러 수준과 세포 유형별 방식으로 세포 기능을 제어한다는 모델을 뒷받침합니다. 따라서 VCP 돌연변이는 질병을 유발할 수 있는 여러 메커니즘을 통해 세포의 항상성을 탈선시킵니다. 우리의 검토는 VCP 오작동과 신경변성 사이의 연관성에 중점을 둡니다. 우리는 해당 분야의 최신 통찰력을 논의하고 공개 질문을 강조하며 가장 파괴적인 형태의 신경 퇴행에 대한 약물 표적으로 VCP의 잠재력에 대해 추측합니다.

단백질 항상성은 단백질 합성, 접힘, 번역 후 변형 및 분해의 조정을 통해 달성됩니다. 이러한 활동에는 세포, 기관 및 유기체 수준에서 단백질 분해를 제어하는 ​​복잡한 경로 및 조절자의 네트워크가 필요합니다[1, 2].

단백질은 응집을 촉진하는 부적절한 분자 상호작용의 위험이 높은 환경에서 접힙니다[2, 3]. 분자 샤페론(여기서는 샤프론이라고 함)과 보조 샤페론이 협력하여 개별 단백질과 고차 복합체의 기능적 상태를 접고 유지합니다. 그들은 또한 단백질 분해를 목표로 합니다[2, 4]. 스트레스, 독성 단백질 생성 또는 분해 과부하는 단백질 항상성 네트워크를 파괴할 수 있습니다[5]. 단백질 항상성의 손실은 노화를 가속화하고 유기체의 건강을 손상시키며 세포 사멸로 끝날 수 있습니다 [2,3,4,6]. 더욱이, 단백질 항상성의 탈선은 인간의 질병과 장애를 유발하거나 악화시킵니다[4, 7, 8]. 많은 신경퇴행성 질환은 폴리펩티드의 응집과 과립 또는 봉입체의 형성을 특징으로 합니다[5, 6]. 잘못 접힌 단백질이 축적되면 일반적으로 병리학적 집합체가 형성됩니다. 응집체는 독성이 있을 수 있지만 모든 과립이 해로운 것은 아닙니다. 특히, 리보핵산단백질(RNP) 어셈블리는 세포의 항상성을 조절하는 중요한 허브입니다. 이들의 조직과 기능은 육아종증이라는 과정에 의해 제어됩니다[9]. 아래에 논의된 바와 같이, 발로신 함유 단백질(VCP, 포유류에서는 p97이라고도 함)은 단백질 분해를 보장하는 수많은 세포 활동에 직접적으로 관여합니다.

샤페론 VCP는 다양한 세포 활동과 관련된 유형 II ATPase입니다(AAA+ ATPase, 그림 1a). 인간에서 VCP 유전자 발현의 주요 산물은 806개의 아미노산 잔기와 90kDa의 겉보기 분자량을 갖는 단백질입니다. VCP는 진화적으로 보존됩니다. 상동체는 효모(Cdc48), 벌레(CDC-48) 및 파리(TER94, 전이 소포체 ATPase)에서 확인되었습니다[10]. VCP는 단백질 항상성을 확립하고 보존하는 데 전념하는 대규모 네트워크의 필수적인 부분 역할을 합니다[11, 12].

VCP 단백질 조직 및 세포 상호 작용. VCP 도메인 조직 및 호모헥사머 형성. 자세한 내용은 텍스트 및 [13]을 참조하세요. b 인간 VCP의 높은 신뢰도 상호 작용(최소 점수 0.70)의 STRING 네트워크가 묘사되어 있습니다. 상호작용자는 물리적 하위 네트워크로 제한됩니다[14]. 하위 네트워크에는 VCP 보조 인자 역할을 하는 많은 단백질이 포함되어 있습니다. c VCP-보조인자 복합체(UBX-L, UBX 또는 PUB 도메인을 포함하는 보조인자로 표시됨)는 수많은 세포 자율 기능을 조절합니다. VCP 돌연변이는 이러한 활동을 탈선시킬 수 있습니다. VCP의 세포 비자율 기능이 나타나기 시작했습니다.